Vesanoid, capsules molles
Composition
Principe actif:
tretinoinum (acide tout-trans rétinoïque)
Excipients:
l’huile de soja (produit à partir de soja génétiquement modifié), excip. pro caps.
Une capsule molle contient jusque à 8,4 mg de glucides assimilables.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Capsules molles à 10 mg tretinoinum (tout-trans rétinoïque)
Indications/possibilités d’emploi
Vesanoid est indiqué pour induire une rémission en cas de leucémie aiguë promyélocytaire (= LAP; LAM M3 dans la classification FAB). Ce traitement s’adresse à des patients n’ayant pas encore été traités ou ayant rechuté après une chimiothérapie standard (anthracyclines et cytarabine ou traitements équivalents) ou réfractaires à toute chimiothérapie. Des données montrent que l’association chimiothérapie/trétinoïne peut prolonger la survie et réduire le risque de rechute en comparaison à la chimiothérapie seule. Le traitement d’entretien est encore à l’étude, mais une baisse de la réponse à la trétinoïne a été observée chez des patients maintenus sous trétinoïne seule.
Posologie/mode d’emploi
Posologie usuelle
Adultes
La dose journalière totale recommandée est de 45 mg/m2 de surface corporelle, répartis en deux prises orales égales, soit 8 capsules molles par jour environ chez l’adulte.
Instructions spéciales pour le dosage
Enfants et adolescents
Il est recommandé de traiter les patients pédiatriques par 45 mg/m2, à moins que des effets indésirables sévères n'apparaissent. Une réduction de la dose doit tout particulièrement être envisagée chez les enfants et les adolescents présentant des céphalées rebelles.
Insuffisants rénaux et hépatiques
Faute d’expérience chez de tels patients, la dose sera réduite à 25 mg/m2 par mesure de prudence.
Mode et durée d’administration
Le traitement doit être poursuivi pendant 30 à 90 jours, jusqu’à rémission complète. Après l’obtention de la rémission, il convient d’instaurer immédiatement une chimiothérapie de consolidation comprenant anthracyclines et cytarabine, par exemple sous forme de trois cycles espacés de cinq à six semaines.
Il est recommandé de prendre Vesanoid avec les repas ou peu de temps après.
Contre-indications
Vesanoid est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la trétinoïne ou à tout autre composant du produit. Etant tératogène, la trétinoïne est contre-indiquée pendant la grossesse et l’allaitement (voir sous «Grossesse, allaitement»).
L’utilisation de la trétinoïne en association avec des tétracyclines, des progestatifs oraux purs faiblement dosés à visée contraceptive et la vitamine A est contre-indiquée (voir sous «Interactions»).
Mises en garde et précautions
La trétinoïne ne doit être administrée aux patients souffrant de LAP que sous la surveillance constante d’un médecin expérimenté en matière de traitement des affections hématologiques/oncologiques.
Tout au long du traitement par la trétinoïne, les patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire doivent bénéficier de mesures de soutien appropriées, p. ex. prévention des hémorragies et traitement immédiat des infections. La formule sanguine, les paramètres de la coagulation, les valeurs de la fonction hépatique ainsi que les taux de triglycérides et de cholestérol doivent être contrôlés fréquemment.
Chez des patients traités par des rétinoïdes systémiques (y compris la trétinoïne), des cas de dépression, d'aggravation de la dépression, d'anxiété et de sautes d'humeur ont été observés. Chez les patients ayant des antécédents de dépression, une prudence particulière doit être exercée. Chez ces patients, il est nécessaire d'observer tout signe de dépression et, si nécessaire, de les traiter de manière appropriée. Informer la famille ou les amis pourrait aider à percevoir une détérioration de l'état mental.
Au cours des études cliniques, une hyperleucocytose a été observée très fréquemment (dans 75% des cas); celle-ci peut être en relation avec le «syndrome de l’acide rétinoïque» (Retinoic Acid Syndrom = RAS). Le RAS a été observé chez de nombreux patients souffrant de LAP traités par la trétinoïne (jusqu’à 25% dans certaines études cliniques). Ce syndrome se caractérise par les troubles suivants: fièvre, dyspnée, détresse respiratoire aiguë, infiltrats pulmonaires, hypotension, épanchements pleuraux et péricardiques, œdèmes, prise de poids, défaillance hépatique, rénale ou pluriorganique. En l’absence de traitement, ce syndrome peut avoir une issue fatale.
Le respect des recommandations thérapeutiques suivantes permet de réduire la fréquence du RAS:
·traitement immédiat par l’association de trétinoïne et d’une chimiothérapie cytostatique chez les patients dont le nombre de leucocytes est > 5 x 109/l lors du diagnostic;
·adjonction d’une chimiothérapie au traitement par la trétinoïne chez les patients dont le nombre de leucocytes est < 5 x 109/l immédiatement avant le début du traitement par la trétinoïne et devient:
≥ 6 x 109/l à un moment quelconque entre le jour 1 et le jour 6 du traitement,
≥ 10 x 109/l à un moment quelconque entre le jour 7 et le jour 10 du traitement ou
≥ 15 x 109/l à un moment quelconque entre le jour 11 et le jour 28 du traitement.
Un traitement par la dexaméthasone (10 mg toutes les 12 heures pendant 3 jours au maximum ou jusqu’à la régression des symptômes) doit être immédiatement instauré si des symptômes du RAS apparaissent.
En présence d’un RAS modéré ou sévère, une interruption provisoire du traitement par la trétinoïne doit être envisagée.
Au cours du premier mois de traitement, il existe un risque de thrombose (aussi bien artérielle que veineuse) pouvant toucher n’importe quel système organique (voir sous «Effets indésirables»). La prudence est donc de rigueur lorsque des patients sont traités simultanément par Vesanoid et des antifibrinolytiques tels que l’acide tranexamique ou l’aprotinine (voir sous «Interactions»).
Une hypercalcémie pouvant survenir en cours de traitement, les taux sériques de calcium doivent être régulièrement surveillés.
Interactions
La trétinoïne est essentiellement métabolisée dans le foie par l’isoenzyme CYP2C8. Les inhibiteurs ou les inducteurs spécifiques du CYP2C8 peuvent donc modifier la pharmacocinétique de Vesanoid. Les médicaments qui exercent un effet inducteur ou inhibiteur sur l’isoenzyme CYP3A4 n’influent pas de façon notable sur le taux de métabolisation de l’acide rétinoïque. En revanche, la trétinoïne peut inhiber le métabolisme oxydatif de médicaments métabolisés par l’isoenzyme CYP2C8 (cela concerne notamment le taux d’hydroxylation de Taxol). L’acide rétinoïque n’inhibe pas de façon notable l’isoenzyme CYP3A4, qui participe au métabolisme oxydatif de nombreux médicaments.
Il n’existe aucune donnée sur une éventuelle interaction pharmacocinétique entre la trétinoïne et la daunorubicine ou la cytarabine.
Antifibrinolytiques tels que l’acide tranexamique et l’aprotinine: des complications thrombotiques d’issue fatale ont rarement été signalées chez des patients traités simultanément par la trétinoïne et des antifibrinolytiques. La prudence est donc de rigueur lors d’un traitement concomitant par la trétinoïne et ces substances (voir sous «Mises en garde et précautions»).
L'expérience post-commercialisation montre que l'utilisation concomitante d'agents antifongiques imidazole et triazole, en particulier lorsqu'ils sont administrés par voie orale,
peut augmenter la toxicité de la trétinoïne. Des précautions particulières doivent être prises lors de l'association de ces ingrédients actifs avec de la trétinoïne administrée par voie orale (telle que Vesanoid®).
Les associations suivantes sont contre-indiquées (voir sous «Contre-indications»)
Progestatifs oraux purs faiblement dosés à visée contraceptive
La trétinoïne réduit l’efficacité contraceptive des progestatifs.
Tétracyclines
Le traitement systémique par les rétinoïdes peut entraîner une augmentation de la pression intracrânienne. Etant donné que les tétracyclines peuvent elles aussi augmenter la pression intracrânienne, les patients ne doivent pas être traités simultanément par la trétinoïne et des tétracyclines.
Vitamine A
Comme les autres rétinoïdes, la trétinoïne ne doit pas être administrée en association avec la vitamine A, car les symptômes d’une hypervitaminose A pourraient s’aggraver.
Grossesse, allaitement
Grossesse
Toutes les mesures énumérées ci-après doivent être pesées face à la sévérité de la maladie et à l’urgence du traitement.
Grossesse: la trétinoïne est tératogène. Son utilisation est contre-indiquée chez la femme enceinte ou susceptible de le devenir au cours du traitement ou dans le mois qui suit son arrêt, à moins que le bénéfice du traitement par la trétinoïne ne justifie le risque de malformations fœtales du fait de la sévérité de la maladie et de l’urgence thérapeutique. Pour chaque fœtus, le risque de malformation est extrêmement élevé si une grossesse existe ou survient au cours d’un traitement par la trétinoïne, quelles qu’en soient la posologie et la durée. C’est pourquoi le traitement par la trétinoïne ne doit être instauré chez une femme en âge de procréer que si toutes les mesures de précautions ci-dessous ont été respectées: ·la patiente a été informée par son médecin des risques encourus en cas de survenue d’une grossesse au cours du traitement par la trétinoïne ou durant le mois qui suit son arrêt; ·la patiente consent à se soumettre aux mesures contraceptives obligatoires (voir sous «Contre-indications» et sous «Interactions»), autrement dit à utiliser sans interruption une contraception fiable pendant toute la durée du traitement par la trétinoïne ainsi que pendant le mois suivant son arrêt; ·des tests de grossesse doivent être effectués tous les mois pendant la durée du traitement. La survenue, en dépit de ces précautions, d’une grossesse pendant le traitement par la trétinoïne ou pendant le mois suivant son arrêt, comporte un risque élevé de graves malformations fœtales, en particulier si la trétinoïne a été administrée pendant le premier trimestre de la grossesse. |
Allaitement
Il faut arrêter l’allaitement avant de commencer un traitement par la trétinoïne.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
L’aptitude à la conduite et à l’utilisation de machines peut être compromise pendant un traitement par la trétinoïne, en particulier chez les patients présentant des vertiges ou des céphalées sévères.
Effets indésirables
La décision d’interrompre ou de continuer le traitement doit être fondée sur l’évaluation du bénéfice du traitement par rapport à la sévérité des effets indésirables.
Chez les patients traités par la trétinoïne aux doses quotidiennes recommandées, les effets indésirables les plus fréquents correspondent aux symptômes de l’hypervitaminose A.
Au cours des études cliniques, une hyperleucocytose a été observée très fréquemment (dans 75% des cas); celle-ci peut être en relation avec le «syndrome de l’acide rétinoïque» (Retinoic Acid Syndrom = RAS). Le RAS a été observé chez de nombreux patients souffrant de LAP traités par la trétinoïne (jusqu’à 25% dans certaines études cliniques). Ce syndrome se caractérise par les troubles suivants: fièvre, dyspnée, détresse respiratoire aiguë, infiltrats pulmonaires, hypotension, épanchements pleuraux et péricardiques, œdèmes, prise de poids, défaillance hépatique, rénale ou pluriorganique. En l’absence de traitement, ce syndrome peut avoir une issue fatale.
Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
Rare: thrombocytoses, basophilie avec ou sans libération symptomatique d’histamine (chez des patients avec différenciation basophile)
Troubles du système immunitaire
Rare: vascularite, touchant essentiellement la peau
Troubles psychiatriques
> 75%: confusion mentale, anxiété, dépression, troubles du sommeil
Troubles du système nerveux
> 75%: céphalées, hypertension intracrânienne/pseudotumeur cérébrale (principalement chez l’enfant), vertiges, paresthésies
Troubles oculaires
25%-50%: troubles de la vision, sécheresse de la conjonctive
Troubles de l’oreille et du conduit auditif
25%-50%: troubles de l’audition
Troubles cardiaques
50%-75%: arythmies, rash, œdèmes
Rare: événements thrombotiques artériels ou veineux tels qu’accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde et infarctus rénal
Troubles respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
> 75%: sécheresse nasale avec ou sans symptômes inflammatoires
50%-75%: détresse respiratoire, insuffisance respiratoire, épanchement pleural, syndrome pseudo-asthmatique
Troubles gastro-intestinaux
> 75%: sécheresse buccale, nausées, vomissements, douleurs abdominales, constipation, diarrhée, perte d’appétit, pancréatite
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
> 75%: chéilite, sécheresse cutanée, érythème et exanthème, prurit, sudation, alopécie
Rare: syndrome de Sweet, érythème noueux
Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
50%-75%: douleurs osseuses, douleurs thoraciques
Rare: inflammations musculaires
Troubles des organes de reproduction et des seins
Rare: ulcère génital
Troubles généraux
> 75%: fièvre, frissons, sensation de malaise
Investigations
50%-75%: augmentation des taux de triglycérides sériques, de cholestérol, des transaminases (ALAT, ASAT) et de la créatinine
Rare: hypercalcémie (voir sous «Mises en garde et précautions»)
Les informations relatives à la sécurité d’emploi de la trétinoïne chez l’enfant et l’adolescent sont limitées. Des cas isolés d'effets secondaires accrus, en particulier une survenue plus fréquente de pseudotumeurs cérébrales, ont été rapportés.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
En cas de surdosage par la trétinoïne, des signes réversibles d’hypervitaminose A (céphalées, nausées, vomissements, symptômes cutanéo-muqueux) peuvent apparaître. En cas de surdosage, il n’existe pas de traitement spécifique; cependant, il est important que le patient soit traité dans un service d’hématologie.
Propriétés/Effets
Code ATC: L01XX14
Mécanisme d’action
Dans la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP), son mécanisme d’action n’est pas connu; il pourrait être dû à une modification de la liaison de la trétinoïne à un récepteur nucléaire de l’acide rétinoïque RAR-α, lorsque ce dernier est modifié par fusion avec une protéine dénommée PML.
Pharmacodynamique
La trétinoïne est un métabolite naturel du rétinol. Elle appartient à la classe des rétinoïdes, substances comprenant des analogues naturels et de synthèse. Des études in vitro ont montré que la trétinoïne induit une différenciation des cellules et inhibe leur prolifération dans les lignées cellulaires hématopoïétiques transformées, y compris dans celles de la leucémie myéloïde humaine.
Efficacité clinique
Etant donné que la LAP est une maladie rare, les données cliniques sont limitées. Vesanoid a été testé dans le cadre de quatre études cliniques ouvertes non contrôlées chez 140 patients souffrant de LAP (trois études menées par des investigateurs indépendants ainsi qu’une étude organisée par le National Cancer Institute (NCI) avec la participation de 56 médecins sur le traitement de cas difficiles). Le pourcentage de cas avec rémission complète (CR) a été de 62-90% chez les investigateurs indépendants, tandis que le taux de réponse dans l’étude sur les cas difficiles était moins élevé (47%). Les deux principales raisons expliquant cette différence étaient un fort pourcentage de décès précoces dans ce groupe de patients gravement malades ainsi qu’une proportion importante de patients n’ayant pas répondu au traitement par la trétinoïne. Selon une analyse de la survie, la durée (médiane) jusqu’à la CR a été de 41 à 69 jours (maximum: 109 jours), 84% des patients qui ont répondu au traitement ayant obtenu une CR au bout de 90 jours.
Pharmacocinétique
Absorption
Après administration orale, la trétinoïne est bien absorbée et sa concentration plasmatique maximale est atteinte, chez des volontaires sains, trois heures après la prise. L’absorption de la trétinoïne présente de grandes variations, d’un patient à un autre et chez un même patient. L’effet des aliments sur la biodisponibilité de la trétinoïne n’a pas été étudié. On sait toutefois que la biodisponibilité de substances de la classe des rétinoïdes est augmentée par la prise simultanée d’aliments.
Distribution
La trétinoïne est liée en grande partie aux protéines plasmatiques. Il ne se produit pas d’accumulation après administration répétée et la trétinoïne n’est pas stockée dans les tissus organiques.
Métabolisme
La trétinoïne est isomérisée en acide 13-cis rétinoïque et tous deux sont oxydés en métabolites 4-oxo. L’oxydation intervient via le CYP2C8. Ces métabolites ont une demi-vie plus longue que la trétinoïne et peuvent s’accumuler dans une certaine mesure. Il se produit en outre une glucuronidation. Lors d’une administration continue, la concentration plasmatique peut nettement diminuer et la clairance augmenter, peut-être en raison d’une induction du cytochrome P450.
Elimination
L’élimination s’effectue principalement par les reins (à 60%) sous forme de métabolites. La demi-vie est de 0,7 heures en moyenne. Après administration d’une dose unique de 40 mg, la concentration plasmatique retourne aux taux endogènes au bout de sept à douze heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
La nécessité d’adapter la posologie chez les patients souffrant d’insuffisance rénale ou hépatique n’a pas été étudiée.
Données précliniques
Des études de reproduction chez l’animal ont mis en évidence l’effet tératogène de la trétinoïne.
Aucun indice d’effet mutagène n’a été observé.
Remarques particulières
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques concernant le stockage
Conserver le médicament hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de
30 °C. Ne pas congeler. Conserver le récipient dans l’emballage en carton et le tenir à l’abri de la lumière.
Numéro d’autorisation
52775 (Swissmedic)
Présentation
Flacons de 100 capsules molles [A]
Titulaire de l’autorisation
CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster
Mise à jour de l’information
Avril 2021